什么是小分子创新药?

根据我国2007年出台的《药品注册管理办法》界定，新药是指没有在中国境内上市销售的药品。2016年国家药品监督管理局《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》中，将化药新药分为创新药和改良型新药，创新药是指含有新的结构明确的、拥有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2020年国家药品监督管理局《生物制品注册分类及申报资料要求》，将治疗用生物制品(生物药)分为创新型生物制品、改良型生物制品和境内或境外已上市生物制品。

相对于大分子药物，小分子药物是拥有单一明确有效成成分、分子量在1000道尔顿以下的有机化合物分子。广义上讲，当前临床上使用的大部分化学药品都是小分子药物。随着生命科学与生物技术的快速发展，单克隆抗体、重组蛋白、基因与细胞治疗等具有较大分子量的治疗用生物制品在市场中的份额越来越大，但化学药仍然是药品开发中的主角。和大分子生物药对比，小分子药物有着分子量小、不涉及免疫原性、易吸收、工艺成熟、可穿透细胞膜、易于储存和运输等优点。

小分子创新药和大分子生物药的对比

小分子创新药物研发过程

第1阶段：1860s-1960s

随着生理学和化学工业的兴起而诞生化学合成药物有明确的结构和治疗效果药物发现主要依靠经验。代表∶抗生素、盘尼西林。

第2阶段：1960s-1990s

随着分子生物学和细胞生物学的兴起，针对特定病理、生物机制和生理效应而开发的化学药物。有明确的结构和作用机制，可针对病因寻找新药。代表：抗炎药，诺氟沙星。

第3阶段：21世纪

随着生命科学研究深入到基因层面，可针对—个生物机理相对明确的“靶点”，筛选得到可以调节该靶点的化合物，进开发出的化学成药物。药物有明确的结构、作用靶点和机理，可针对靶点开发新药。代表：伊马替尼(格列卫)。

小分子靶向创新药技术原理与分类

按照其靶点类型和作用机理，已上市的小分子靶向药物可分为激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂三种。

1、激酶类抑制剂

蛋白激酶的失调与癌症、自身免疫性疾病等具有极大的相关性，是最为广泛的疾病治疗靶点，已有大量的蛋白激酶抑制剂被报道。已上市的小分子创新药物中，80%以上是激酶类抑制剂。包括受体酪氨酸激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/色氨酸激酶抑制剂三个类别。

2、蛋白酶体类抑制剂

蛋白酶体是一种大型的多催化酶复合物，在所有真核细胞的细胞核和细胞质中表达，负责人类细胞中超过80%的蛋白质降解。泛素-蛋白酶体系统(UPS)在细胞存活、信号转导、DNA修复和抗原呈递等多个维持细胞蛋白稳态和调节许多生物过程中具有重要作用。UPS的功能障碍与多种人类疾病有关。

3、表观遗传抑制剂

表观遗传学是遗传学的一个分支学科，研究在不改变基因核苷酸序列的情况下基因表达的遗传变化，受到各种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控。

异常的表观遗传调控与肿瘤、免疫性疾病和许多罕见疾病等密切相关。虽然许多表观遗传调控蛋白已被确定为潜在的疾病靶点，但目前批准临床使用的表观遗传药物较少，可能是未来小分子创新药研发的方向。

小分子创新药产业链

小分子创新药行业产业链共有三个环节。

1、产业链上游

主体是原材料供应商，主要包括相关专利提供商、制药装备提供商、医学设备和器械提供商、实验耗材提供商等。产业链中游参与主体是相关药物生产商，包括大型跨国制药企业、本土大型药企和初创企业;下游主要集中在全国各级医疗机构和院内DTP药房。中上游企业具有强烈的创新需求和驱动力，成为整个产业价值创造的核心引擎。

知识产权提供商：主药物相关专利，包括通式结构、具体结构、晶型、制备 *** 、应用、组合物等相关专利。

原材料提供商：原料药、医药中间体、辅料料以及其他。

制药装备、仪器设备提供商：装备、仪器、控制、监测设备等。

实验耗材提供商：试剂、实验用耗材、包装材料等。

2、产业链中游

药物研发与生产商：参与药物从研发到临床再到生产销售推向市场的全流程，药物知识产权的所有者或授权方。

3、产业链下游

各级医疗机构：包括各类公立或民营的综合性医院、专科医院等，用作临床治疗或临床试验。

DTP药房：Direct to Patient，直接面向患者提供更有价值的专业服务的药房，也被称为高值新特药直送平台。